AIは誰も見たことのない薬を夢想しています。 次に、それらが機能するかどうかを確認する必要があります。

医薬品開発パイプライン全体にわたる AI 自動化により、より速く、より安価な医薬品の可能性が開かれています。

82歳のポールさんは、6クールの化学療法でも根治できなかった進行性の血液がんを患っており、もう選択肢がないように見えた。 長く不快な治療が繰り返されるたびに、医師たちは一般的な抗がん剤のリストを調べて、効果があることが判明するものを見つけ出すことを期待し、それらを 1 つずつ消していきました。 通常の癌を殺す人たちはその仕事をしていませんでした。

失うものは何もなかったので、ポールの医師たちは彼を、彼が住んでいるオーストリアのウィーン医科大学が設定した治験に登録した。 同大学は、英国に本拠を置く企業Exscientiaが開発した、人間間の微妙な生物学的違いを考慮して、個々の患者に必要な正確な薬を組み合わせる新しいマッチング技術をテストしていた。

研究者らはポールから少量の組織サンプルを採取した（裁判では彼の身元が隠されていたため、彼の本名は不明）。 彼らは、正常細胞とがん細胞の両方を含むサンプルを100以上の部分に分割し、それらをさまざまな薬物のカクテルに曝露した。 次に、ロボットによる自動化とコンピューター ビジョン (細胞の小さな変化を識別するように訓練された機械学習モデル) を使用して、何が起こるかを観察しました。

事実上、研究者たちは医師が行ったことと同じことを行っていた。つまり、さまざまな薬を試して何が効果があるかを確認したのだ。 しかし、彼らは患者に数か月にわたる化学療法を施す代わりに、数十の治療法を同時に試験していました。

このアプローチにより、チームは適切な薬剤を徹底的に探索することができました。 いくつかの薬はポールの癌細胞を死滅させませんでした。 他の人は彼の健康な細胞を傷つけました。 ポールは体が弱すぎて、一番上に出た薬を服用できませんでした。 そこで彼は、マッチメイキングのプロセスで次点に選ばれた。製薬大手ジョンソン・エンド・ジョンソンが販売する抗がん剤だった。ポールの担当医師らは、これまでの治験で彼のタイプのがんの治療には効果がないと示唆されていたため、この抗がん剤を試さなかった。

出来た。 2 年後、ポールは完全に寛解し、癌は消えました。 Exscientia の CEO、アンドリュー・ホプキンス氏は、このアプローチはがん治療にとって大きな変化であると述べ、「クリニックで薬をテストするために私たちが持つ技術は、実際の患者に実際に応用されています。」と述べています。

適切な薬剤を選択することは、Exscientia が解決したい問題の半分にすぎません。 同社は医薬品開発パイプライン全体の見直しに着手している。 Exscientia は、患者と既存の薬を組み合わせることに加えて、機械学習を使用して新しい薬を設計しています。 これにより、一致する相手を探す際にさらに多くの選択肢が生まれる可能性があります。

AIの助けを借りて設計された最初の薬は現在臨床試験中であり、規制当局が広く使用を許可する前に、治療法が安全かどうか、そして本当に効果があるかどうかを確認するために、人間のボランティアを対象に厳格なテストが行​​われます。 2021年以降、Exscientiaが開発した（または他の製薬会社と共同開発した）2つの薬がそのプロセスを開始しました。 同社はさらに2件を提出する予定だ。

「従来のアプローチを使用していたら、これほど早く拡張することはできなかったでしょう」とホプキンス氏は言います。

エクシエンシアだけではありません。 現在、製薬業界で機械学習の利用を検討しているスタートアップ企業が数百社あると、バイオテクノロジー企業やライフサイエンス企業に投資するベンチャーキャピタル、エア・ストリート・キャピタルのネイサン・ベナイッチ氏は、「初期の兆候は大金を引き寄せるのに十分刺激的だった」と語る。

現在、新薬の開発には平均して 10 年以上と数十億ドルがかかります。 ビジョンは、AI を使用して創薬をより迅速かつ安価に行うことです。 機械学習モデルは、潜在的な薬物が体内でどのように挙動するかを予測し、行き止まりの化合物がコンピューターから流出する前に破棄することで、骨の折れる研究室での作業の必要性を削減できます。

そして、常に新薬の必要性があるとカリフォルニアに本拠を置く製薬会社ヴァーセオンのアディティオ・プラカシュ最高経営責任者（CEO）は言う、「治療できない病気や、3マイルにわたる副作用リストでしか治療できない病気がまだ多すぎる」 。」

現在、世界中で新しい研究所が建設されています。 昨年、Exscientia はウィーンに新しい研究センターを開設しました。 2月、香港に本拠を置く創薬会社インシリコ・メディシンは、アブダビに大規模な新しい研究室を開設した。 合計すると、AI の支援を受けて開発された約 24 種類の医薬品 (そしてその数は増え続けています) が現在臨床試験中または臨床試験に入っています。

「もし誰かが、どの薬物分子が腸を通過できるかを完全に予測できると言ったら…彼らはおそらく火星にあなたに売る土地も持っているでしょう。」

バンクーバーに本拠を置く企業 Absci の創設者兼 CEO のショーン・マクレーン氏は、製薬業界での自動化の推進により、優れた機械学習モデルをトレーニングするのに十分な化学的および生物学的データが生成され始めたため、このような活動と投資の増加が見られると説明しています。ワシントンでは、AI を使用して数十億の潜在的な医薬品設計を検索しています。 「今がその時だ」とマクレーン氏は言う。 「今後5年間でこの業界には大きな変革が起こるだろう。」

しかし、AI創薬はまだ初期段階にあります。 プラカシュ氏は、多くの AI 企業が、自分たちは裏付けがないと主張している。「どの薬物分子が腸を通過できるか、肝臓で分解されないかなどを完全に予測できると言ったら、彼らはそう言うだろう」おそらく火星にもあなたに売る土地があるでしょう。」

そして、このテクノロジーは万能薬ではありません。研究室での細胞や組織の実験と人体でのテスト（開発プロセスの中で最も時間がかかり、最も高価な部分）を完全に削減することはできません。 マサチューセッツ州ケンブリッジのスタートアップインキュベーター、フラッグシップ・パイオニアリング社の一部であるパイオニアリング・メディスン社の最高科学責任者ルイーザ・ソルター・シッド氏は、「これにより、私たちはかなりの時間を節約できています。これまで手作業で行っていた多くのステップがすでに行われています」と語る。 。 「しかし、最終的な検証は研究室で行う必要があります。」 それでも、AI はすでに医薬品の製造方法を変えつつあります。 AI を利用して設計された最初の医薬品が市場に投入されるまでにはまだ数年かかる可能性がありますが、この技術は医薬品設計の初期段階から最終承認プロセスに至るまで製薬業界を揺るがすことになるでしょう。

新薬をゼロから開発する際の基本的な手順は、それほど変わっていません。 まず、タンパク質など、薬物が相互作用する体内の標的を選択します。 次に、そのターゲットに対して何かを行う分子を設計します。たとえば、そのターゲットの動作方法を変更したり、シャットダウンしたりします。 次に、その分子を研究室で作成し、それが実際に設計どおりに動作すること (それ以外は何もしないこと) を確認します。 そして最後に、それが安全で効果的であるかどうかを確認するために人間でテストします。

何十年もの間、化学者は、目的の標的のサンプルを研究室の多数の小さな区画に入れ、さまざまな分子を加え、反応を観察することによって候補薬をスクリーニングしてきました。 次に、このプロセスを何度も繰り返し、候補薬分子の構造を微調整します (この原子をあの原子に置き換えるなど)。 自動化により作業はスピードアップしましたが、試行錯誤の中核的なプロセスは避けられません。

しかし、試験管は肉体ではありません。 研究室ではうまく機能しているように見える多くの薬物分子は、最終的に人体でテストされると失敗してしまいます。 「創薬のプロセス全体には失敗がつきものです」と、エクスシエンシアの最高ビジネス責任者である生物学者のリチャード・ローは言う。 「薬を開発するコストが非常に高いのは、1 つの薬を効果させるために 20 種類の薬を設計し、テストする必要があるからです。」

シンプルなフレーズから見事な画像を生成する AI モデルは、強力なクリエイティブおよび商用ツールに進化しています。

この新世代の AI 企業は、医薬品開発パイプラインにおける 3 つの主要な失敗点に焦点を当てています。それは、体内の適切な標的を選択すること、それと相互作用する適切な分子を設計すること、そしてその分子がどの患者を助ける可能性が最も高いかを判断することです。

分子モデリングなどのコンピューター技術は、数十年にわたって医薬品開発パイプラインを再構築してきました。 しかし、最も強力なアプローチであっても、手動でモデルを構築する必要があり、そのプロセスは時間がかかり、困難であり、現実世界の条件から乖離したシミュレーションが生成される可能性があります。 機械学習を使用すると、薬物や分子のデータを含む膨大な量のデータを利用して、複雑なモデルを自動的に構築できます。 これにより、薬物が体内でどのように作用するかを予測することがはるかに簡単かつ迅速になり、多くの初期実験をコンピュータで実行できるようになります。 機械学習モデルは、これまで不可能だった方法で、潜在的な薬物分子の未開発の広大なプールを選別することもできます。 結論としては、研究室 (およびその後の臨床試験) での困難だが不可欠な作業は、成功の可能性が最も高い分子に対してのみ実行する必要があるということです。

多くの企業は、薬物の挙動をシミュレーションする前に、標的を特定するという問題に機械学習を適用しています。 Exscientia などは、自然言語処理を使用して、数十万の公開された遺伝子配列や数百万の学術論文を含む、数十年前の科学レポートの膨大なアーカイブからデータをマイニングしています。 これらの文書から抽出された情報は、ナレッジ グラフにエンコードされます。ナレッジ グラフは、「A が B を引き起こす」などの因果関係を含むリンクをキャプチャするデータを整理する方法です。 機械学習モデルは、特定の疾患を治療する際にどのターゲットに焦点を当てるのが最も有望であるかを予測できます。

自然言語処理をデータマイニングに適用することは新しいことではありませんが、大手企業を含む製薬会社は現在、自然言語処理をプロセスの重要な部分に組み込んでおり、人間が見逃している可能性のあるつながりを見つけるのに役立つことを望んでいます。

アストラゼネカのデータサイエンスおよびAI担当バイスプレジデントであるジム・ウェザーオール氏は、AIに多くの生物医学データを巡回させることで、彼と彼のチームが、他の方法では考えられなかったいくつかの薬剤標的を見つけるのに役立った、と述べている。 「それは本当に大きな変化をもたらしました」と彼は言います。 「何百万もの生物学論文を読む人間はいないでしょう。」 Weatherall 氏は、この技術により、最近の発見と 10 年前の忘れ去られた結果など、一見無関係に見えるものの間のつながりが明らかになったと述べています。 「我々の生物学者はそれを調査し、それが理にかなっているかどうかを確認します」とウェザーオール氏は言う。 ただし、このターゲット識別技術はまだ初期段階にあります。 同氏は、この製品から得られるアストラゼネカの医薬品が臨床試験に入るまでには「数年」かかるだろうと述べている。

しかし、ターゲットを選ぶことは単なる始まりにすぎません。 より大きな課題は、それを使って何かを行う薬剤分子を設計することであり、これが最も多くのイノベーションが起こっているところです。

体内の分子間の相互作用は非常に複雑です。 多くの薬物は、その作用を発揮する前に腸などの敵対的な環境を通過する必要があります。 そして、すべては原子スケールで作用する物理的および化学的法則によって支配されます。 医薬品設計に対する AI を利用したアプローチのほとんどの目標は、広大な可能性をナビゲートし、できるだけ多くの条件を満たす新しい分子を迅速に見つけ出すことです。

Flagship Pioneering によって設立された、マサチューセッツ州ケンブリッジに拠点を置く新興企業 Generate Biomedicines は、DALL-E 2 のようなテキスト変換ソフトウェアの背後にある同じ種類の生成 AI を使用して、それを実現することを目指しています。Generate のソフトウェアは、ピクセルを操作する代わりに、アミノ酸のランダムな鎖を見つけ出し、それらをねじって特定の特性を持つタンパク質構造を作る方法を見つけます。 タンパク質の機能はその 3D 折り畳みによって決定されるため、これにより事実上、特定の仕事を実行できるタンパク質を順序付けることが可能になります。 (ワシントン大学のデイビッド・ベイカー研究室など、他のグループも同様の技術を開発中です。)

「患者は、効かない薬を手に入れながら、時には何年も入退院を繰り返すという恐ろしい経験をすることがあります。」

Absci はまた、機械学習を使用して、別のアプローチを通じて新しいタンパク質ベースの医薬品を開発しようとしています。 同社は、既存の抗体（免疫システムが細菌、ウイルス、その他の望ましくない攻撃者を除去するために使用するタンパク質）を採用し、実験室の実験データに基づいてトレーニングされたモデルを使用して、異物を照らす抗体の部分に多くの新しいデザインを考案します。案件。 このアイデアは、既存の抗体を再設計して、標的への結合を向上させることです。 シミュレーションで調整を行った後、研究者は最適に機能する設計を合成してテストします。

メルクなどの大手製薬会社と提携しているアブシ社は1月、同社のアプローチを利用して、新型コロナウイルス感染症（Covid-19）の原因ウイルスであるSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を標的とする抗体を含む複数の既存の抗体を再設計したと発表した。 、もう1つはがん細胞の増殖を助けるタンパク質の一種をブロックします。

ケンブリッジに本拠を置くもうひとつのフラッグシップ・パイオニア・スタートアップであるアプリオリ・バイオも新型コロナウイルスに注目しており、特に人々を幅広いウイルス変異種から守ることのできるワクチンを開発したいと考えている。 同社は研究室で何百万もの変異体を構築し、新型コロナウイルスと戦う抗体がどの程度それらを捕捉するかをテストしている。 次に、機械学習を使用して、最良の抗体がさらに 1,000 億 (1020) 個の変異体に対してどのように対処するかを予測します。 目標は、最も有望な抗体（広範囲の変異体に対抗できる、または懸念される特定の変異体に対抗できる可能性がある抗体）を取得し、それらを変異耐性ワクチンの設計に使用することです。

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「これを実験的に行うのは現実的ではありません」と、Flagship Pioneering のパートナーであり Apriori Bio の CEO である Lovisa Afzelius 氏は言います。 「人間の脳が、これらすべての断片を所定の位置に配置して、システム全体を理解することは不可能です。」

プラカシュ氏にとって、AI の本当の可能性はここにあります。それは、将来の薬の成分となる可能性のある、未開発の生物学的および化学的構造の巨大なプールを開拓することです。 非常によく似た分子を取り除くと、メルク、ノバルティス、アストラゼネカなどの大手製薬会社をすべて合わせると、独自のものもあれば一般に知られているものも含め、医薬品を製造するための最大 1,000 万個の分子の成分リストがあるとプラカシュ氏は言います。 「これは私たちが地球全体でテストしているものであり、多くの化学者による過去100年の苦労の総成果です」と彼は言う。

それでも、有機化学の規則によれば、薬を作る可能性のある分子の数は 1033 個であると彼は言います (他の推定では、薬のような分子の数はさらに多く、1060 個の範囲にあるとされています)。 「この数字を1,000万匹と比較すると、私たちは海の隣の潮だまりで釣りをしているわけでもないことがわかります」とプラカシュ氏は言う。 「私たちは水滴の中で釣りをしています。」

他の企業と同様、プラカシュ氏の会社 Verseon は、新旧両方の計算技術を使用してこの海洋を調査し、何百万もの可能性のある分子を生成し、その特性をテストしています。 Verseon は、体内の薬物とタンパク質間の相互作用を物理学の問題として扱い、分子がどのように結合するかに影響を与える原子間の押し引きをシミュレートします。 このような分子シミュレーションは新しいものではありませんが、Verseon は AI を使用して、分子がどのように相互作用するかをより正確にモデル化します。 同社はこれまでに、心血管疾患、感染症、がんなどのさまざまな疾患に対する16の候補薬を製造している。 これらの薬のうちの 1 つは臨床試験中であり、他のいくつかの薬についても間もなく臨床試験が開始される予定です。

重要なのは、シミュレーションにより、研究者は医薬品設計プロセスの一般的な特徴である多くの煩雑な作業を回避できるようになります。 企業は伝統的に、特定の特性を持つことを期待する分子のバッチを作成し、それぞれを順番にテストします。 代わりに機械学習を使用すると、数学的にエンコードされた基本特性の希望リストから開始し、ボタンを押すだけでそれらの特性を持つ分子の設計を作成できます。 これは開発の初期段階をひっくり返すことになる、と Salter-Cid 氏は言います。「これは、当初はできなかったことです。」 企業は通常、新薬を開発する場合、5 年間で 2,500 ～ 5,000 の化合物を製造します。 Exscientia は、その新しい抗がん剤の 1 つで、わずか 1 年で 136 ドルを生産しました。

「それは探検のサイクルをスピードアップすることです」とウェザーオール氏は言う。 「私たちは今、実際に分子を作らなくても、より多くの意思決定を行える段階に到達しつつあります。」

どのように作られたとしても、薬は依然として人体で試験される必要があります。 これらの医薬品開発の最終段階は、多数のボランティアを募集する必要があり、運営が難しく、一般に平均で約 10 年、場合によっては 20 年にも及ぶ長い時間がかかります。多くの医薬品はこの段階に到達するまでに何年もかかり、依然として失敗に終わります。

AI によって臨床試験プロセスをスピードアップすることはできませんが、新薬候補の探索にかかる時間とコストが削減され、製薬会社が有利になる可能性があります。 研究室で行き止まりの薬物分子の試験に費やす時間が短縮されるということは、有望な候補物質がより早く臨床試験に到達できることを意味するはずです。 そして、賭けられる資金が減れば、企業はあまり成績が良くない薬剤を使い続けるプレッシャーをそれほど感じなくなるかもしれない。

自動化は難しい選択をするのに役立ちますが、それを単独で行うことはできません。

患者のターゲティングを改善することも、プロセスの改善に役立つ可能性があります。 ほとんどの臨床試験では、薬の平均的な効果を測定し、何人の人に効果があり、何人の人に効果がなかったかを集計します。 治験に参加した十分な数の人々が症状の改善を確認できれば、その薬は成功したとみなされます。 薬が十分な割合で効果を示さない場合、その薬は失敗です。 しかしこれは、薬が効果を発揮した少数の人々が無視されることを意味する可能性があります。

「それは非常に大雑把なやり方です」とウェザーオール氏は言う。 「私たちが実際にやりたいのは、薬から最大の利益を得られるであろう患者のサブセットを見つけることです。」

ここで、Exscientia のマッチング技術が登場します。「適切な患者を選択できれば、製薬業界の経済モデルは根本的に変わります」とホプキンス氏は言います。

これらはすべて、ポールのように、最も一般的な薬に反応しない患者の生活を劇的に改善することにもなるだろう。 「患者は、効かない薬を手に入れながら、時には何年も入退院を繰り返し、最後には薬がなくなるか、最終的に効果のある薬を手に入れるまでという恐ろしい経験をすることがあります」とロー氏は言う。 。

Exscientia が Paul に効果のある薬を発見した後、同社は科学的研究を継続しました。 この研究では、少なくとも2コースの化学療法が失敗した数十人のがん患者から組織サンプルを採取し、139種類の既存薬が細胞に及ぼす影響を評価した。 Exscientia は、彼らの半数以上に効果がある薬を特定することができました。

同社は現在、このテクノロジーを医薬品開発へのアプローチの形成に使用し、患者データをプロセスの初期段階に組み込んでさらに優れた AI をトレーニングしたいと考えています。 「病気のモデルから始める代わりに、患者の組織から始めることができます」とホプキンス氏は言う。 「患者こそが最良のモデルです。」

今のところ、AI が設計した医薬品の最初のバッチはまだ臨床試験の難関を通過中です。 最初の製品が合格して市場に出るまでには、数か月、場合によっては数年かかる可能性があります。 うまくいかない人もいるかもしれません。

しかし、たとえこの最初のグループが失敗したとしても、別のグループが存在するでしょう。 医薬品の設計は永遠に変わりました。 「これらは、これらの企業が試みている最初の薬にすぎません」とベナイッチ氏は言う。 「彼らにとって最良の薬は、その後に登場する薬かもしれない。」

この記事は、2023 年 3 月/4 月号の一部です。

「これらの生物が私たちよりも賢くなるのではないかということで、突然考え方を切り替えました。」

ヒントン氏は水曜日に EmTech Digital で講演します。

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